Vesículas extracelulares de células estaminais do cancro pancreático lideram uma Rede de Comunicação Intratumor (EVNet) para alimentar a progressão do tumor

Vesículas extracelulares de células estaminais do cancro pancreático lideram uma Rede de Comunicação Intratumor (EVNet) para alimentar a progressão do tumor

Uma equipa de investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S), liderada por Sónia Melo, descobriu que, em tumores pancreáticos, são as células estaminais cancerígenas que comunicam com as outras células do tumor através de vesículas extracelulares, dando-lhes ordens para que o tumor cresça, e resista à quimioterapia. O estudo, publicado na revista Gut, demonstra também que impedindo esta comunicação entre as células, o tumor não cresce. Estes dados desvendam novas possibilidades terapêuticas para tratamento do cancro do pâncreas.

Os tumores pancreáticos são compostos por diferentes populações de células (células estaminais cancerígenas e células cancerígenas não estaminais) que comunicam entre si através da secreção de vesículas extracelulares (EVs). A equipa do i3S descobriu que nestes tumores existe uma rede de comunicação organizada e com uma hierarquia definida chamada EVNet. Os investigadores descobriram também que, «apesar de serem em muito menor número, são as células estaminais as que mais comunicam com as outras células. São elas, aliás, que comandam e transmitem as diretrizes para o tumor poder sobreviver. Perante isto, a equipa analisou em que consiste essa comunicação e verificou que, no interior das vesículas extracelulares (EVs) secretadas pelas células estaminais cancerígenas, existe uma proteína chamada Agrin e é esta proteína que, quando enviada às outras células, impulsiona o tumor a crescer e a vencer as adversidades, nomeadamente a quimioterapia.

Durante este trabalho, explica a investigadora Sónia Melo, «percebemos também que quando cortamos essa comunicação entre as células estaminais cancerígenas e as outras células cancerígenas impedimos o crescimento do tumor». Para isso, acrescenta, «utilizámos amostras de tumores pancreáticos de pacientes do Centro Hospitalar Universitário de S. João que foram introduzidos em ratinhos e, com recurso a moléculas que inibem a comunicação entre células, conseguimos travar a progressão do tumor». Adicionalmente, adianta a líder da equipa, «utilizámos anticorpos para bloquear a proteína Agrin e verificámos igualmente uma desaceleração no crescimento do tumor». Estes resultados, sublinha Sónia Melo, indicam que estas duas opções – drogas para impedir a comunicação entre as células cancerígenas e anticorpos para bloquear a proteína Agrin – «apresentam potencial como soluções terapêuticas a aplicar pelos clínicos aos doentes com cancro do pâncreas com o objetivo de travar a progressão do tumor e minimizar a resistência terapêutica».

Em colaboração com os Hospitais da Luz e Beatriz Ângelo «analisámos o sangue de pacientes com cancro pancreático e verificámos que os que apresentam maior número de vesículas extracelulares positivas para a proteína Agrin em circulação no sangue têm um risco três vezes maior de progressão da doença». Isto significa, adianta a investigadora, que «as EVs agrin-positivas circulantes são potenciais biomarcadores para determinar a resposta à terapia e o risco de progressão do tumor pancreático».

Autores e Afiliações:

Carolina F Ruivo # 1 2 3, Nuno Bastos # 1 2 3, Barbara Adem 1 2 3, Ines Batista 1 2 3, Cecilia Duraes 1 2, Carlos A Melo 4, Stephanie A Castaldo 1 5, Francisco Campos-Laborie 4, Pedro Moutinho-Ribeiro 6 7, Barbara Morão 8, Ana Costa-Pinto 1 2, Soraia Silva 1 2, Hugo Osorio 1 2 6, Sergio Ciordia 9, Jose Luis Costa 1 2 6, David Goodrich 10, Bruno Cavadas 1 2, Luisa Pereira 1 2, Tony Kouzarides 4, Guilherme Macedo 6 7, Rui Maio 8 11 12, Fatima Carneiro 1 2 6 7, Marília Cravo 11 13, Raghu Kalluri 14, Jose Carlos Machado 1 2 6, Sonia A Melo 1 2 6
1i3S Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, University of Porto, Porto, Portugal.
2IPATIMUP Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto, Portugal.
3ICBAS Instituto de Ciencias Biomédicas Abel Salazar, University of Porto, Porto, Portugal.
4Gurdon Institute, Cambridge, Cambridgeshire, UK.
5Department of Oncology, VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, Leuven, Belgium.
6FMUP Faculty of Medicine University of Porto, Porto, Portugal.
7CHUSJ Centro Hospitalar Universitário de São João, Porto, Portugal.
8Hospital Beatriz Ângelo, Loures, Portugal.
9Proteomics Facility, Spanish National Center for Biotechnology, Madrid, Spain.
10Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York, USA.
11Hospital da Luz, Lisbon, Portugal.
12NOVA Medical School, Lisbon, Portugal.
13FMUL Faculty of Medicine University of Lisbon, Lisbon, Portugal.
14Cancer Biology, University Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
#Contributed equally.

Abstract:

Objective: Intratumor heterogeneity drives cancer progression and therapy resistance. However, it has yet to be determined whether and how subpopulations of cancer cells interact and how this interaction affects the tumour.
Design: We have studied the spontaneous flow of extracellular vesicles (EVs) between subpopulations of cancer cells: cancer stem cells (CSC) and non-stem cancer cells (NSCC). To determine the biological significance of the most frequent communication route, we used pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) orthotopic models, patient-derived xenografts (PDXs) and genetically engineered mouse models (GEMMs).
Results: We demonstrate that PDAC tumours establish an organised communication network between subpopulations of cancer cells using EVs called the EVNet). The EVNet is plastic and reshapes in response to its environment. Communication within the EVNet occurs preferentially from CSC to NSCC. Inhibition of this communication route by impairing Rab27a function in orthotopic xenographs, GEMMs and PDXs is sufficient to hamper tumour growth and phenocopies the inhibition of communication in the whole tumour. Mechanistically, we provide evidence that CSC EVs use agrin protein to promote Yes1 associated transcriptional regulator (YAP) activation via LDL receptor related protein 4 (LRP-4). Ex vivo treatment of PDXs with antiagrin significantly impairs proliferation and decreases the levels of activated YAP.Patients with high levels of agrin and low inactive YAP show worse disease-free survival. In addition, patients with a higher number of circulating agrin+ EVs show a significant increased risk of disease progression.
Conclusion: PDAC tumours establish a cooperation network mediated by EVs that is led by CSC and agrin, which allows tumours to adapt and thrive. Targeting agrin could make targeted therapy possible for patients with PDAC and has a significant impact on CSC that feeds the tumour and is at the centre of therapy resistance.

Revista: GUT

Link: https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/09/gutjnl-2021-324994

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